Le origini di Arpino si perdono nella notte dei tempi. Narra la leggenda che essa sarebbe stata fondata dal dio Saturno, protettore delle messi, così come altri centri della Ciociaria (Alatri, Ferentino, Atina, Anagni).

I suoi primi abitatori furono identificati con i mitici Pelasgi, la popolazione preellenica alla quale la tradizione attribuisce la realizzazione del gigantesco sistema fortificato delle “Mura Ciclopiche”, dette per questo “pelasgiche”, ancora oggi visibile in località Civitavecchia e in numerosi punti dell’abitato cittadino.
In realtà, i primi ad insediarsi nella zona furono i Volsci, la cui presenza è documentata sin dal VII sec. a.C. Conquistata dai Sanniti nel IV sec. a.C., passò dopo breve tempo sotto il dominio di Roma, con il diritto di civitas sine suffragio.

La città divenne così il centro di irradiazione della civiltà romana nella Valle del Liri. Nel 188 a.C. ottenne a pieno titolo il diritto alla cittadinanza romana, diventando civitas cum suffragio, grazie anche al contributo in termini di uomini che Arpino dette a Roma nella guerra contro Annibale. Durante il consolato di Caio Mario l’Ager Arpinas (il territorio del municipium arpinate) si estendeva dal villaggio di Cereatae Marianae, l’odierna Casamari, fino ad Arce. Con l’età imperiale la città conobbe un periodo di declino.

Durante l’Alto Medioevo Arpino fu più volte territorio di conquista: nel 702 cadde sotto il dominio del duca longobardo di Benevento, Gisulfo I. Nell’860 fu presa dai Franchi al comando del conte Guido, quindi seguirono l’invasione degli Ungari e le devastanti incursioni dei Saraceni al principio del X secolo. Dopo l’anno Mille Arpino fu dominio normanno con Roberto, duca di Caserta. Nel XIII sec., con l’arrivo nell’Italia meridionale degli Svevi, subì drammatiche distruzioni ad opera di Federico II (1229) e di Corrado IV (1252). Quest’ultima incursione, culminata in un rovinoso incendio, cancellò molte delle antiche vestigia romane conservate nella città e costrinse la popolazione superstite a rifugiarsi nella vicina località fortificata di Montenero.
Arpino ha dato i natali a Cicerone, Caio Mario, Marco Vipsanio Agrippa, Giuseppe Cesari (Il Cavalier D’Arpino), San Francesco Saverio Maria Bianchi, Pasquale Rotondi.